ビスホスホネートについてお勉強 その１

今月の会社の勉強会は、
メーカーさんが来てビスホスホネート（ゼリーが発売したやつ）についてやるそうなので、
事前にお勉強。

Mindsに2011年発行のガイドラインあり。
http://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0046/G0000419/0001



ガイドラインやネットの情報を見ていると
FIT、FIT2、FLEX　という一連の試験が有名らしいので読んでみる。


FIT
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Lancet. 1996 Dec 7;348(9041):1535-41.

P　大腿頸部のBMDが0.68g/cm2以下の55～81歳の閉経後の女性（脊椎骨折既往あり）
I　 アレンドロン酸5mgを連日服用（24ヶ月目の受診時から10mgに増量）
C　プラセボ
O　脊椎骨折の発生数

2027人を平均2.9年追跡したランダム化比較試験
（両群ともに約82%はCaもしくはCa+VDのサプリメント併用）

＜割付＞
クリニカルセンターで層別化して10人ずつのブロックでランダム割付
＜マスキング＞
患者：〇、医療者：〇、評価者：〇、解析者：？
＜解析＞
ITTで解析
サンプルサイズは、年間の発生率を6.5%の仮定で、
α=0.05,power=99%で40%の脊柱骨折のリスク低下、power=90%で36%の低下を検出
どちらの群も脱落は5%未満

＜outcome＞
morphometric vertebral fracture
　アレンドロン酸　  78/1022 (8.0%)
　プラセボ　　　　　145/1005(15.0%)
　相対リスク = 0.53 (0.41–0.68), NNT=14.3人
Any clinical fracture
　アレンドロン酸　  139/1022 (13.6%)
　プラセボ　　　　　183/1005(18.2%)
　相対リスク = 0.72 (0.58–0.90), NNT=21.7人
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ハイリスク患者に3年の服用で脊柱骨折を半分に減らしましたという結果はすごいね。。
これだけみれば処方が良く出るのも納得。
他の大腿骨とか手首は％が低いからインパクトは小さそうだけど。



FIT2
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JAMA. 1998 Dec 23-30;280(24):2077-82.


P　大腿頸部のBMDが0.68g/cm2以下の55～81歳の閉経後の女性（脊椎骨折既往がない人）
I　 アレンドロン酸5mgを連日服用（24ヶ月目の受診時から10mgに増量）
C　プラセボ
O　臨床骨折？

4432人を平均4.2年追跡したランダム化比較試験
（両群ともに82%はCaもしくはCa+VDのサプリメント併用）

＜割付＞
クリニカルセンターで層別化して10人ずつのブロックでランダム割付
コンピューター生成のコードで割り当て
＜マスキング＞
患者：〇、医療者：〇、評価者：〇、解析者：？
＜解析＞
ITTで解析
α=0.05,power=90%,4000人発生率4%で25%のリスク低下を検出
どちらの群も脱落は5%未満

＜outcome＞
Clinical fractures
　アレンドロン酸　 272/2214 (12.3%)
　プラセボ　　　　　312/2218 (14.1%)
　相対ハザード比 = 0.86　(0.73-1.01) 
vertebral fracture
　アレンドロン酸　 43/2214 (2.1%)
　プラセボ　　　　　78/2218 (3.8%)
　相対ハザード比 = 0.56　(0.39-0.80),  NNT=58.8人
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骨折既往歴がない人を対象に全骨折を見たら、有意差なし。
FITと同じ脊柱骨折を見ると有意差はあるけれど、だいぶNNTが見劣りする感じ。
BMDは上がっているので、「骨密度の上昇＝骨折の減少」という単純な関係ではないみたい。

FITは骨折既往歴のある人、FIT2は骨折既往歴のない人で対象が異なる。

腰の曲がったばあちゃんには良いみたいということでよいのかな？
日ごろの処方では、併用よりもビスホスホネート単独の人が多い気がするんだけど、
カルシウムやビタミンDの併用をするのとしないのでは違うのかな？


FLEX
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JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2927-38.

P　FITとFIT2のアレンドロン酸群で3年終了時に継続して服用していた人
I　 アレンドロン酸5mg、アレンドロン酸10mgを連日服用
C　プラセボ
O　股関節のBMD

アレンドロンを5年服用した人1099名をさらに平均5年追跡したランダム化比較試験
（CaとVDのサプリメント併用）

＜割付＞
センターで層別化して置換ブロック法でランダム割付
＜マスキング＞
患者：〇、医療者：〇、評価者：〇、解析者：？
＜解析＞
ITTで解析
どの群も脱落は10%程度

＜outcome＞
total hip BMD
　アレンドロン酸　　−1.02% (SE=0.18)
　プラセボ　　　　　　-3.38% (SE=0.22)
　MD = 2.36% (1.81%-2.90%)
Any clinical fractures
　アレンドロン酸　 132/662 (19.9%)
　プラセボ　　　　　93/437 (21.3%)
　RR = 0.93　(0.71-1.21) 
Clinical vertebral fracture
　アレンドロン酸　 23/662 (2.4%)
　プラセボ　　　　　16/437 (5.3%)
　RR = 0.45 (0.24-0.85) , NNT = 34.5人
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ビスホスホネートを中止（FLEXプラセボ群）は、BMDは緩やかに下がるのに、
脊柱骨折以外の骨折頻度は変わらないみたい。


勉強不足で初耳のFDAの諮問？が2011年にあったみたい。
アポネットR研究会さんの記事が詳しい↓
http://www.watarase.ne.jp/aponet/blog/110908.html

長期服用で大腿骨の骨折が増えるような話もあるみたいだけど、
おなか一杯なので、また今度。



何年も長期で飲んでいるおじいちゃん、おばあちゃんたくさんいる中で、
本当は飲まなくても良い人がいるかもしれないんだね。

カルシウムとかVDのサプリメントは併用を薦めてみようかな。