管理薬剤師の変更際に必要な申請

他店舗の管理薬剤師（管理者）の変更に係る申請をやる事になり、
勉強したのでまとめ。



●提出先：保健所（課名は福島県内のもの）

　＜医療薬事課＞
　　　体制省令　　　　　：変更届、使用関係証明書（管理者）、薬剤師免許証（提示）
　　　薬局機能基本情報　：変更報告書（福島県はオンラインのも）
　　　高度管理医療機器販：変更届、使用関係証明書（管理者）、薬剤師免許証コピー
　　　劇物毒物一般販売業：変更届、証書、診断書、誓約書、薬剤師免許証コピー
　
　＜保健福祉課＞
　　　自立支援指定（精神）：変更届、管理薬剤師の経歴書、薬剤師免許証コピー
　　　自立支援指定（更生・育成）：変更届、管理薬剤師の経歴書、薬剤師免許証コピー
　＜健康増進課＞
　　　被爆者一般疾病医療機：変更届


●提出先：厚生局

　　　保険薬局変更届


●提出先：労働局

　　　労災保険指定医療機関変更届、薬剤師免許証のコピー


●提出先：福祉事務所（市町村の地域福祉課）
　　　生活保護指定医療機関変更届




法律とかを調べたのが以下（お役所へ問い合わせもしたけど）

管理者の変更って大変なんだね。

翌日の再検査でインフルエンザ陽性になるのはなんで？

インフルエンザの患者さんから、

「昨日検査をしたら陰性だったけど、

　インフルエンザっぽいから明日また来てと言われて受診したら、

　インフルエンザ陽性だった。なんで結果が違うの？」

と質問された。
　

偽陰性とか、日数経過によるウイルス量の上昇とか、

聞きかじったことで答えてみたけど

今後のためにお勉強してみようと思ったのでまとめ。
　

検体採取部位とか、キットの種類とかは、

専門外だし、薬局で患者さんから聞かれることはないのでスルー
　

１．陰性でも翌日陽性になるのはなぜか？

２．どの程度偽陰性が発生するのか？
　

の2点を調べてみた。
　
　
　

１．陰性でも翌日陽性になるのはなぜか？
　

インフルエンザの迅速診断キットは、イムノクロマト法が主流で、

検体のウイルス量が多い方が検出感度が上がることが推測できる。
　

原土井病院臨床研究部池松秀之氏の日経メディカルの記事

　　6時間未満　50.0%

　　  6~12時間　70.6%

　　12~18時間　75.9%

　　18~24時間　95.5%

　　24~48時間　87.5%

　　→出展記載なし

　　　pubmedなどで文献を探したけど私には見つけられなかった
　

Kansenshogaku Zasshi. 2004 Sep;78(9):846-52.

　　発熱後12時間以内に検査で陰性だった31名に

　　12時間以降に再検査した所10名が陽性。偽陽性率29%

　　12時間以降に陰性だった患者を再検査したら陽性は0だった
　

Uirusu. 2006 Jun;56(1):109-16.

　　発症からの時間による感度のちがいの表が書いてある

　　12時間以降だと感度90%以上？

　　参考文献の記載あるが、ネットで見つけられなかった。
　

CDC guidance August 10, 2009

　　検体は、ウイルスの排出が最大となる発症後4-5日の間に採取
　

J Virol Methods. 2011 Dec;178(1-2):82-6.

　　富士ドライケムの開発でエスプラインと比較したデータ

　　富士フィルムの商品ページにも記載あり

（書いてあることを信用すると）

だいたい発熱から12～24時間経たないと、

感度が50-70%と添付文書表示（80-90%後半）より低くなるみたい。
　

発熱からの時間経過と共に感度が上がる（陽性が出やすくなる）、

という説明で患者さんには良いかな？
　
　
　

２．どの程度偽陰性が発生するのか？
　

有名なシステマティックレビュー

Ann Intern Med. 2012 Apr 3;156(7):500-11.
　

**************************************

P　インフルエンザ様症状の人

I　 インフルエンザ迅速診断キット（RIDT）

　  （ウイルス抗原もしくは、ノイラミニダーゼ活性を利用した

　  　イムノクロマト法のもの）

C　RT-PCR、もしくはウイルス培養

O　感度、特異度
　

＜検索＞
対　象：RIDTの精度を比較した試験

検　索：PubMed、EMBASE、BIOSIS、web of Science

言　語：英語、フランス語

その他：参考文献も調べた、メーカーへ未発表研究について連絡を取った

＜試験選択＞

1名が実施し、不確実な場合はもう1名とディスカッションを行い合意を形成した

市販前のデータと製品社内テストは除外した

＜データ抽出＞

2名で実施

1名がすべてのデータの抽出を行い、

もう1名は20%の22試験をランダムに選んでデータを抽出した

22件中、20件は2X2表の値が一致し、2件は値がわずかに異なった

＜risk of bias＞

Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies criteria で評価

＜Outcome＞

全体をプールした

感　度　62.3% ( 57.9% to 66.6% )

特異度　98.2% ( 97.5% to 98.7% )

**************************************
　

感度分析の表を見ると、感度は各キットでも差があり、

インフルエンザウイルスの型ではA型＞B型で10%くらい違う。

スポンサーがメーカーだと感度も上がり、子供の方が感度高め？

あと、インフルエンザのシーズンではないときのほうが感度が高い傾向。
　

分かりやすくしてみると↓みたいな感じ？

診断薬の重要な基本的な注意に

「インフルエンザウイルス感染の診断は、本製品による検査結果のみでおこなわず、

　他の検査結果及び臨床症状を考慮して総合的に判断してください。」

と書いてあるのも納得？　事前確率が高いと陰性でも微妙な感じ。
　

日数経過に伴うウイルス量増加による感度上昇と

インフルエンザ流行期はと偽陰性も多いんだよということで患者さんの疑問は解決しそう。
　

今度、患者さんから質問されたら、上手く説明できると良いな。

抗凝血薬＋抗血小板薬の出血リスクは1剤と2剤ではどのくらい違うの

他病院でステントを入れて、抗血小板薬2剤を飲んでいるところへ

リバーロキサバンが追加になったおばあちゃんが、

別件で薬局をご利用いただいた際に顔が真っ青だった。

（転んだらしい）

付き添いの家族も心配していたので、

「高齢で歩様も怪しいので、また転ぶかもしれない。あざもひどいよ」

的な情報提供書をDrへ出したけれど、

抗血小板薬は1種類じゃダメなのか？が気になったのでお勉強。

DOACはあまり見つからなかったので、ワーファリンの試験をよんでみる。

RCT

Lancet. 2013 Mar 30;381(9872):1107-15.

*************************************************

P　18歳-80歳の1年以上抗凝血薬を服用しているPCIが適応となる冠動脈閉塞のある患者

I　  double-therapy：クロピドグレル75mg＋ワーファリン（目標INR 2）

C　triple-therapy：クロピドグレル75mg＋アスピリン80-100mg＋ワーファリン（目標INR 2）

O　出血エピソード

＜割付＞

1:1でランダム割付

配列はコンピュータで生成し、センターごとにブロック割付。

割付の隠蔽：封筒法

ベースライン：

＜追跡＞

ITT解析（フォローアップ98.3%）

1年追跡（中央値：365日、平均：358日）

1年後の治療継続率

　double-therapy

　　　ワーファリン　　92.5%

　　　クロピドグレル　80.6%

　triple-therapy

　　　ワーファリン　　91.2%

　　　クロピドグレル　78.9%

　　　アスピリン　　　66.5%

＜盲検化＞

オープンラベル

＜Outcome＞

出血エピソード　

　double-therapy　  54 / 279 (19.4%)

　triple-therapy　　126 / 284 (44.4%)

　ハザード比　0.36 (0.26 - 0.50)

*************************************************

データベース解析のコホート研究

Circulation. 2014 Apr 15;129(15):1577-85.

*************************************************

P　2001/1/1～2011/12/31の期間に

　　心筋梗塞またはPCIで入院した心房細動患者

E　ビタミンK阻害薬 and/or 抗血小板薬（1種類 or 2種類）

C　ビタミンK阻害薬

O　有効性：心筋梗塞死・心血管死、致死性／非致死性の血栓症

　　安全性：致死性／非致死性の出血

＜データベース＞

デンマークの全国的なEHR

＜追跡期間＞

平均3.3年

＜脱落・マスキング＞

データベース解析のためなし

＜交絡因子調整＞

年齢、性別、組入年, 心筋梗塞／PCIの状態、

薬物治療、CHA₂DS₂-VAS、HAS-BLEDスコア

＜Outcome＞

出血（無調整）

VKA　　　　　　　3.9 (3.3–4.6) /1000人年

VKA＋A＋C　10.1 (6.8–14.9) /1000人年　　調整HR 2.81 (1.82 - 4.33)

VKA＋C　　　　7.0 (4.4–11.3) /1000人年　　 調整HR 1.84 (1.11 - 3.06)

VKA＋A　　　　5.2 (4.7–5.8) /1000人年　　　調整HR 1.50 (1.23 - 1.82)

※VKA：ビタミンK阻害薬、C：クロピドグレル、A：アスピリン

*************************************************

出血イベントは、当たり前だけど抗血小板薬2剤＞1剤。

コホートの方が発生率は低め。

抗血小板薬2剤の方が1剤に比べて、死亡率も高そうなのは意外だけど、

RCTでもデータベース解析でも同じような傾向。

情報提供にプラスαして、

一緒にHAS-BLEDスコア（高齢、抗血小板薬併用、出血エピソードで3点）を記載したり、

何かしらのエビデンスを参考としてつけた方がより良かったのかも知れない。

あと、リバーロキサバンでこんなんもあるけど全文は見れない。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27959713

アムロジピンで歯肉肥厚はどのくらい起こるの？

ARBとアムロジピンの配合剤で、

歯肉炎のため処方変更になった患者さんがいた。

ニフェジピンで歯肉肥厚は有名だけど、

アムロジピンをはじめ他のCa阻害薬はどうなのかな？

と気になったので調べてみた。

 

 

全文読めないけど、
J Periodontol. 1999 Jan;70(1):63-7.　ニフェジピン6.3%、アムロジピン1.7%

J Periodontol. 1997 Jul;68(7):676-8.　アムロジピン3.3%

と記載されていた。

 

ちょうど日本語で良いのがあった。

 

歯科療法. 2008; 27(2):79-85

*****************************

＜対象＞

日本大学歯学部口腔外科へ1991年～2007年に受診した

Ca阻害薬を3カ月以上服用している患者さん

＜診断＞

原因薬物中止後の歯肉過増殖の消失、もしくは重症度の低下で確認

＜結果＞

（商品名は追記した）

*****************************

歯肉肥厚＝ニフェジピンは間違いないけれど、

アムロジピンでも1%程度は起こるみたい。

 

 

普段仕事をしていても処方量の割には見かけないような気がするのは、

気にならない（もしくは、気にしない）人が多いから？

今度から、交付時に聞いてみようかな。

SORT（推奨の強さの分類）ってなに？

一昨日のを読んでて、SORTってなんだ？と疑問に思ったので調べてみた。

 

Strength Of Recommendation Taxonomy：推奨の強さの分類

ということで、↓が元文献とのこと。

 

 

Am Fam Physician. 2004 Feb 1;69(3):548-56.

 

************************

＜推奨の強さ＞

A　一貫性があり、質の高い患者指向のエビデンスに基づいた推奨

B　一貫性がない、もしくは限界のある質の患者指のエビデンスに基づいた推奨

C　コンセンサスや慣習的な方法、意見、症状指向のエビデンス、

　　ケースシリーズ（診断、治療、予防、スクリーニング）に基づいた推奨

 

＜研究の質＞

 

 

＜一貫性＞

一貫性がある　ほとんどの試験が類似したもしくは、少なくともまとまりのある結果を示す

　　　　　　　質の高い最新のSRやメタアナリシスが存在し、推奨を支持するような内容

一貫性がない　試験結果の間にかなりの相違があったり、まとまりが欠如している
　　　　　　　質の高い最新のSRやメタアナリシスが存在するが、

　　　　　　　推奨を支持するような一貫性のあるエビデンスがない。

************************

 

エビデンス質と推奨の強さを決める為の指標の一つのみたい。

文中にbody of evidenceという単語も出てくる。

 

文中の　～　Oriented Outcomes (Evidence)　は、

患者指向のエビデンス＝真のアウトカム

症状指向のエビデンス＝代用のアウトカム

という意味合いみたい。

 

 

2004年の出版であるし、

最近のシステマティックレビューの推奨やエビデンスの質は、

だいたいGRADEで記載されることが多いみたいだから、

あまり使うことはないのかもしない。

胃全摘後の貧血にメコバラミン錠の内服は有効？

胃全摘後の貧血に

メコバラミン錠500μgが処方されるのをたまに目にするんだけど、

ビタミンB12は胃の内因子が吸収に必要だから、

飲んでも意味ないんじゃないの？？と疑問に思ったので調べてみた。

（今さらだけど）

メルクマニュアル：ビタミンB12

http://merckmanual.jp/mmpej/sec01/ch004/ch004j.html

内因子が欠如していても、
1000μgとかの大量服用だと吸収されると書いてあった。

日本人の食事摂取基準（2015年版）
http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/0000041824.html

によると、1日の推奨摂取量は2.4μg/日。

大用量（500μg以上）の場合でも、

内因子非依存的に投与量の1％ 程度が吸収されるだけとのこと。


1%も吸収されるのであれば、

1日1錠で十分じゃないか？と思ったけど、

3錠X3で処方されることが多いので、他も調べてみた。

Front Med (Lausanne). 2016 Aug 23;3:38.

******************************************

P　悪性貧血の患者

I　 ビタミンB12の経口摂取

C　ビタミンB12の筋肉注射

O　血清ビタミンB12

＜検索＞
対　象：？

検　索：PubMed（1980/1/1-2016.3.31）

言　語：英語

その他：参考文献も調べた

＜試験選択＞

？

RCT2件、前向き研究3件、SR1件、症例報告6件

＜データ抽出＞

？

＜risk of bias＞

SORT（strength of recommendation taxonomy）

＜Outcome＞

血清ビタミンB12

　Kuzminsk　オープンラベルRCT（ビタミンB12欠乏患者33人）

　　　経口2000μg　643 ± 328 pg/mL（2カ月）　1005 ± 595pg/mL（4カ月）

　　　筋注1000μg　306 ± 118 pg/mL（2カ月）　  325 ± 165 pg/mL（4カ月）

　Bolaman　オープンラベルRCT（ビタミンB12欠乏による巨赤芽球貧血患者60人）

　　　経口1000μg　213.8 pg/mL（90日）

　　　筋注1000μg　225.5 pg/mL（90日）

******************************************

上記では、

1日1000μgの内服を注射薬の代わりに推奨している。

SORTは良く分からないから、別に調べてみようと思う。

レビュー中のBolamanというのも読んでみようと思ったので、下。

Clin Ther. 2003 Dec;25(12):3124-34.

******************************************

P　16歳以上のビタミンB12欠乏（血清コバラミン<160 pg/mL）の巨赤芽球貧血患者

I　 20mLのフルーツジュースにコバラミン1000μgを添加して経口摂取

　　10日間連日→週に1回を4週→月に1回

C　ビタミンB12の筋肉注射

　　10日間連日→週に1回を4週→月に1回

O　ヘモグロビンレベル、貧血症状

＜割付＞

ブロックランダム化割付

隠蔽化は記載なし

ベースラインは男女比は異なるが、他はだいたい同じ？

＜盲検化＞

オープンラベル

＜解析など＞

ITTではない（コンプリートした人のみ）

脱落率　10/70 = 14.3%

サンプルサイズの算出方法は不明

＜Outcome＞

ヘモグロビンレベル（g/dL）

　経口　Day0：8.4 (sd 2.1)　→　Day90：13.8 (sd 0.7)

　筋注　Day0：8.3 (sd 2.3)　→　Day90：13.7 (sd 0.9)

血清ビタミンB12（pg/mL）

　経口　Day0：72.9 (sd 54.8)　→　Day90：213.8 (30.2)

　筋注　Day0：70.2 (sd 59.1)　→　Day90：225.5 (40.2)

******************************************

メコバラミン錠の内服でも

悪性貧血の改善には効果があるみたい。

3TX3で飲む必要があるのかは疑問だけど。

そういえば、ビタミンB12って水溶性だこら過剰症はないんだっけ？

Delphi listってなに？

システマティックレビューを読んでいて分からなかったので、お勉強。その２。

Delphi listというのが、分からなかったので調べてみた。

システマティックレビューでRCTのリスク評価に使用するリストみたい。

詳細は↓

J Clin Epidemiol. 1998 Dec;51(12):1235-41.

リストの内容としては、

１．割付

　a.ランダム化割付されているか？

　b.割付は隠蔽化されているか？

２．重要な予後指標について各群のベースラインは同等か？

３．適格条件は、明記されているか？

４．アウトカム評価者は盲検化されているか？

５．治療者は盲検化されているか？

６．患者は盲検化されているか？

７．プライマリアウトカムの点推定値と変動性（バラツキ）について記載があるか？

８．解析はITT？

1998年に作成されたチェックリストとのこと。

良く見かけるコクランのrisk of bias ツールは、

１．Random sequence generation

２．Allocation concealment

３．Blinding of participants and personnel

４．Blinding of outcome assessment

５．Incomplete outcome data

６．Selective outcome reporting

７．Other bias

なので、コクランの５、６はDelphi listに含まれていないけど、

かぶっているところ所も多いね。

Newcastle-Ottawa scale（NOS）ってなに？

システマティックレビューを読んでいて分からなかったので、お勉強。

Newcastle-Ottawa scale（NOS）っていうのは、システマティックレビューの際に
コホート研究と症例対象研究のリスクを評価をするためのスケールらしい。

http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp

コホートのだけ見ると、

Slection

　暴露群コホートの代表性

　非暴露群のコホートの選択（同じ集団から？）

　暴露因子の確認方法（レコード？定型インタビュー？自己申告？）

　試験開始時のアウトカム有無（影響の大きい交絡因子など）

Comparability

　交絡因子の調整

Outcome

　アウトカムの確認方法（独立盲検？セキュアな方法？レコード？自己申告？）

　観察期間はアウトカムの発生に十分か

　追跡率

といった内容。

あと、検索したら引っかかった相原先生の記事によると

RoBANS（Risk of Bias Assessment Tool for Nonrandomized Studies）

というのも、リスク評価ツールとしてあるそうな。

↓相原先生による和訳のpdfもあるってすごいね。。

http://www.grade-jpn.com/RoBANS-checklist-j.pdf

配合剤で服薬コンプライアンスは改善するの？

ミカトリオが承認されたというニュースを見て、

最近降圧薬の配合剤が良く処方されるけど

剤数減る以外のメリットあるのかな？

と疑問に思ったので調べてみた。

剤数減少＝コンプライアンス向上は本当？

 

調度良さそうなシステマティックレビューがあったので読んでみる。

 

 

Hypertension. 2010 Feb;55(2):399-407.

 

************************

P　高血圧治療中の人

I　 配合錠を使用

C　同成分の錠剤を各々服用

O　コンプライアンス、治療の継続性、血圧降下作用、副作用

 

＜検索＞
対　象：比較試験、コホート試験

検　索：PubMed, Web of Science, CENTRAL

言　語：英語

その他：2名が独立して実施

　　　　各文献の参考文献まで調べた

　　　　データの不足分は著者へ連絡を取った

＜試験選択＞

2名が独立して実施

比較試験9件、コホート6件

＜データ抽出＞

2名が独立して実施

＜risk of bias＞

2名が独立して実施

比較試験：Delphi list

コホート研究： Newcastle-Ottawa scale

出版バイアスは、ファンネルプロット、BeggsまたはEggersテストで検討

 

＜Outcome＞

コンプラアンス

　比較試験（2試験357人）　OR = 1.22 (0.90 - 1.66)

　コホート（3試験17642人）　OR = 1.21 (1.00 - 1.47)

************************

 

配合剤を使用した方が単剤でそれぞれ飲むより、

少しコンプライアンスや治療の継続性が少し良いような傾向みたい。
（有意差はついてないけど）

 

 

ちなみに各観察試験におけるコンプライアンスの定義は、

 

Taylor 2003
　リフィルで薬をもらった日数／次の処方箋をもらうまでの間隔
　80.8%　対　73.8%
Gerbino 2004
　MPR（medication possession ratio）＝ 実際に服用した数／処方された数
　88%　対　69%

Dickson 2008
　MPR（medication possession ratio）
　63.4%　対　49.0%

 

 

1－2割でもより飲めるようになるのであれば、

薬代も多少安くなるし、悪くないのかもしれない。

 

あと、文中のDelphi listとNewcastle-Ottawa scaleが、

何か良く分からないので、別に調べてみようと思う。

PPIの長期服用は腎機能に良くない？

PPI（エソメプラゾール）をGERDで継続して飲んでいる患者さんから、

腎機能が悪いんだけど大丈夫？と質問があった。

腎機能がわからなかったので、

病院に確認したら、Scr=1.7mg/dL。

中肉中背の60代男性なので、

おおざっぱに計算するとCcr≒40mL/minで重度のCKD。

一応エソメプラゾールは腎機能で調節不要となっている。

https://www.medicallibrary-dsc.info/di/faq/nexium.php

インタビューフォームを見ると、

肝臓で代謝され未変化体の尿中排泄率は1%以下、

便中：尿中＝４：１なので、問題はなさそう。

腎機能の悪化に影響はないのかな？

と疑問に思ったので調べてみた。

最近のが2報あったので読んでみる。

JAMA Intern Med. 2016 Feb;176(2):238-46.

******************************

P1  ARIC試験でeGFR≧60 mL/min/1.73m2の人（10482人）

P2  Geisinger Health Systemに登録されていてeGFR≧60 mL/min/1.73m2の人（248751人）

E1  自己申告のPPI、H2阻害薬の使用

E2  Geisinger Health Systemで登録されたPPI、H2阻害薬の使用

C　非使用

O1  退院時にCKDの診断、もしくは死亡

O2  Geisinger Health SystemでeGFR<60 mL/min/1.73m2の患者数

＜追跡期間＞
ARIC試験　1996/2/1 ～ 2011/12/31（中央値13.9年）
Geisinger Health System　1997/2/13 ～ 2014/10/9（中央値6.2年）

＜脱落＞

ARIC試験　11145人→10482人　663人（約6%）
Geisinger Health System　データベース解析なのでなし

＜交絡因子の調整＞

Cox比例ハザード回帰

＜その他＞

ARIC試験では、maskingはされていない。

データベースのコードによるOutcomeの評価

＜Outcome＞

PPI 使用 vs 非使用者　

　ARIC試験

　　　PPI　56/322　　14.2件/1000人年

　　　非使用者　1382/10160　　10.7件/1000人年

　　　調整ハザード比　1.50 (1.14-1.96)

　Geisinger Health System

　　　PPI　1921/16900　　20.1件/1000人年

　　　非使用者　28226/231851　　18.3件/1000人年

　　　調整ハザード比　1.17 (1.12-1.23)

H2阻害薬使用 vs 非使用者　（調整ハザード比）

　ARIC試験　1.15 (0.98-1.36)

　Geisinger Health System　0.93 (0.88-0.99)

*******************************

 

PPIとH2阻害薬と対象群の背景の差が大きい気もするけど、
PPI使用によりCKDのリスクは上昇するらしい。

ARICは、肥満者が多かったようなことが書いてあるので、

調整ハザード比が大きいのはその影響かしら？それとも追跡期間が長いから？

もう一つの方、

J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 14. pii: ASN.2015121377.

*******************************

P　退役軍人のデータベースでeGFR≧60ml/min/1.73m2

E　2006/10/1～2008/9/30にPPIが新規に処方

C　2006/10/1～2008/9/30にH2阻害薬が新規に処方

O　eGFR<60ml/min/1.73m2、もしくはCKDの診断

＜追跡期間＞
～2013/9/30　5年

＜脱落＞

データベース解析なのでなし

＜交絡因子の調整＞

Coxモデル

＜その他＞

感度分析でマッチチングしても結果はあまり変わらず

＜Outcome＞

eGFR<60ml/min/1.73m2

　PPI　48171/173321 = 27.79%

　H2B　4429/20270 = 21.85%

　ハザード比　1.22 (1.18 to 1.26)

*******************************

こちらもH2阻害薬に比べてPPIの方が、

長期服用で腎機能低下、CKDが起こりやすいという結果。

GERDの症状が落ち着いているようだったら、

一度止めてみるのをお勧めしてみても良かったのかな。。

もしくは、ファモチジン1日1回で提案してみるとかかな。

ピロリ菌の除菌療法中にビタミンCは飲んでよいの？

ピロリ菌の除菌用のパック製剤が

処方になった患者さんの薬手帳を見たら、

皮膚科からシナール配合顆粒が処方されていて、ずっと飲んでいる。

 

シナール＝アスコルビン酸＋パントテン酸Ca

↓

アスコルビン酸：酸だから酸性

↓

胃のpH下げるから除菌に良くない？

 

と思って1週間は服用を休むよう指導したけれど、

本当かな？と疑問に思ったので調べてみた。

 

 

シナールで胃内のpHがどのくらい下がるのか？

と発売元の塩野義製薬に電話してみたら、データなしと。

 

 

 

pubmedで検索したら、

アスコルビン酸やビタミンEを除菌の補助に使うような試験があったので、

システマティックレビューを1件読んでみることにした。

（俺の指導ダメじゃん・・・）

 

Br J Nutr. 2011 Dec;106(11):1632-7.

 

***************************

P　迅速ウレアーゼ試験または、鏡検法でピロリ菌陽性の患者

I　 PPI＋ビスマス＋抗菌薬2種＋ビタミンC and/or ビタミンE

C　PPI＋ビスマス＋抗菌薬2種

O　除菌率

 

＜検索＞
対　象：RCT

検　索：PubMed, EMBASE,  Cochrane Library

言　語：制限なし

その他：2名が独立して検索

　　　　各文献の参考文献まで調べた

　　　　clinicaltrials.gov, controlled-trials.comから非出版と進行中の試験を検索

　　　　データの不足分は著者へ連絡を取った

＜試験選択＞

？

＜データ抽出＞

2名が規定のフォームを使用して、独立して実施

＜risk of bias＞

Jadad composite scaleを使用

割付の隠ぺいかはコクラン共同計画の分類を使用

2名が独立して行い、不一致は著者と連絡を取った後に合意を形成した

出版バイアスは、検討していない

＜結果＞

ビタミンC+E併用（3試験323人）

　通常　　　　　59.12%

　ビタミン併用　69.51%,

　RR = 0.93 (0.56 - 1.53, I2 = 85.9%)

ビタミンC併用（3試験488人）

　通常　　　　　54.25%

　ビタミン併用　74.69%,

　RR = 0.83 (0.58 - 1.19, I2 = 81.5%)

***************************

 

 

ピロリ菌由来の活性酸素から胃壁を守るために

抗酸化作用を期待してビタミンC/Eを併用しようという趣旨みたい。

 

3剤併用療法ではなく直接性は微妙で、

試験の質は低いものが多く、異質性も高いので結果はどう考えればよいかな。

結果は、有意差なしで除菌率は少しよいような傾向。

 

 

除菌率が悪くなることはなさそうだから、

シナール、飲むのやめなくても良かったかもね。。（反省）

経口補水液とスポーツドリンクで塩分取り過ぎ？

夏で気温が上がってきたからか、
薬局で売っているOS-1が良く売れている。


経口補水液（ORS）は、
下痢、嘔吐、発汗、熱中症などに使うはずだけど、
そんなに売れて大丈夫か？と思ったので調べてみた。



もともとは、下痢と脱水症状の小児向け。
WHOで提唱しているのが、有名になったきっかけ？
WHO Drug Information Vol. 16, No. 2, 2002


よく見かける経口補水液とスポーツドリンクのNa,K,炭水化物のみまとめてみた。

※食塩換算は、Na量／22.99（Naの分子量）＊58.44（NaClの分子量）で計算
※浸透圧は、記載のないものはメーカーへ問い合わせた。


DAKARA（白い方）にNaが含まれていないのは知らなかった。
経口補水液は1g前後（味噌汁1杯程度）、
スポーツドリンクは0.5g前後の塩分が含まれているらしい。


塩分摂取目安は、日本人の食事摂取基準（2015）によると、
成人で男性＜8g、女性＜7g。
ガイドラインなどで言われている高血圧治療の場合は＜6g。


健康で、生活の中で身体もあまり動かさず汗をかかない人は、
水、お茶で良いのかもしれない。
飲んでもスポーツドリンク1日1本で十分な気がする。

ALSの患者さんにベンゾジアゼピン系睡眠薬は向かない？

 

ALSの患者さんから

「睡眠薬（ベンゾジアゼピン系）は筋肉に良くないのか？」

と聞かれてとっさになんとなく（転倒増えそう、呼吸弱くなりそう）

しか分からなかったので、調べてみた。

 

 

おさらいとしてALSは、

難病センターのALSの説明によると

===================

運動ニューロンが選択的にかつ進行性に変性・消失していく原因不明の疾患

症状は、筋萎縮と筋力低下が主体であり、

進行すると上肢の機能障害、歩行障害、構音障害、

嚥下障害、呼吸障害などが生ずる

===================

 

日本神経学会が2013年にガイドラインを出しており、

https://www.neurology-jp.org/guidelinem/als2013_index.html

 

不眠の原因ごとの対処で改善しない場合は、睡眠薬を使用

呼吸抑制の少ないゾルピデムが望ましい。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、呼吸抑制の副作用があるため注意して使用

 

と記載あり。

 

 

 

Pubmedで調べてあまり見つからなかったので、

ネットで見れるガイドラインを見てみる。

あと、不眠症ってInsomniaっていうんだね。

 

EFNS（欧州神経学会議　2012）

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21914052

不眠の原因ごとの対処でだめな場合は、

アミトリプチリン

ミルタザピン

適切な睡眠薬（ゾルピデムなど）

 

AAN（アメリカ神経学会　2009）

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19822873

試験がないのでなんとも言えない。

沈静・睡眠薬は、呼吸ドライブを抑制する可能性あり

 

HAS（フランス高等保健機構　2005）

http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/lateral_sclerosis_guidelines.pdf

呼吸機能や不安、抑うつなどの原因を探す

抗ヒスタミン薬、睡眠薬（できればベンゾジアゼピンは避ける）

呼吸抑制→窒息が怖いから、

筋力が低下してきたら、できれば避けた方が良いのかな？

 

 

 

現状問題なさそうだから様子見で良いと思うけど、

筋力落ちてきたらDrとご相談くださいと

交付後に患者さんと相談してDr宛の情報提供書を書いてみた。

 

他の薬を提案するとしたら、

チエノジアゼピン系か、NaSSAか、アミトリプチリンか、

中枢移行のよい抗ヒスタミン薬か、かな？

アサコールと後発品は溶け方が異なる？？？

 

某メーカー（2社しかないけど）のMRさんが、

 

アサコールの後発品はpH7.0の溶解のデータがないんです。

アサコールとは溶け方が異なる可能性があります

 

という、？？？なことを言っていたので調べてみた。

 

 

アサコールは、pH依存性の徐放性製剤。

pHによる溶け方は、以下のような感じ。

アサコール　インタビューフォームより

 

 

 

後発品（サワイ、ファイザー）のIFに書いてあるのは下記。

メサラジン腸溶錠　インタビューフォームより

 

 

 

 

 

 

 

 

確かにpH7.0では試験をしていない。

（電話で問い合わせたらデータなしと言われた）

自分で実験をしてみるのが一番なんだろうけど、

設備もないので、添加剤から予測してみる。

添加剤の比較は下記

※仕分け間違いはご容赦ください。。

 

 

 

 

 

コート剤は、メタクリル酸コポリマーS。

 

メタクリル酸コポリマーSは、

pH7.0以上で溶けるという規格だし、

クロスオーバー試験もしているんだから、

溶け方が異なるというのは詭弁じゃないかなぁ？

 

メーカーさんの言う事をなんでも信じるのは危ないかもね。。

 

 

 

個人的には、上行結腸～回腸の方に炎症があって、

アサコール→ペンタサに変更になった人がここ最近数名来ているので、

そっちの方が気になる。

スタチンとフィブラートの横紋筋融解症の頻度はどれくらい？

横紋筋融解症の頻度ってどのくらい？

添付文書には書いてあるけどフィブラートでも起こるの？

と近くのDrからメーカーの勉強会時に質問があったので調べてみた。

 

 

よく参考文献になっている
Am J Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C.

のabstractに書いてあるのは、（全文は有料）

・ミオパチー

　　　11 ／100,000 人年

 

・横紋筋融解症

　　・スタチン全般

　　　3.4 (1.6 - 6.5）／100,000 人年

　　・クレストール、リピトール

　　　4.2／100,000 人年

 

 

 

何かほかにないかな？

と思い下記を読んでみた。

 

JAMA. 2004 Dec 1;292(21):2585-90.

 

**************************

P　アメリカのヘルスプランに加入している人

E　スタチン、フィブラート、その併用療法

C

O　横紋筋融解症の発症率

 

252460人のデータベース解析

1998/1/1～2001/6/30

処方日から180日前に同系統の処方がない場合にコホートに繰り入れ

＜結果の観察＞

3人の著者が暴露状態についてブラインドされて検討

＜対象薬＞

atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin

fenofibrate,gemfibrozil

＜調整＞

RRは、年齢、性別、糖尿病についてポアソン回帰で調整

 

＜outcome＞

 

 

 

 

 

 

 

 

**************************

10万人年で3-4人くらいというのが、

今市販されているスタチンの横紋筋融解症のリスクみたい。

 

ベザフィブラートは記載ないけど、フェノフィブラートは0 (0-14.58)/1万人年。

スタチンと併用しなければ、あまり考えなくてもよいのかな？

ということでDrへ情報提供しましたとさ。

メサラジンの1日1回投与は複数回投与と比べて効果は変わらない？

 

メサラジン（5-アミノサリチル酸：5-ASA）の顆粒製剤ペンタサ顆粒94%が発売になって、

潰瘍性大腸炎の寛解維持では1日1回1包でもよいので楽ですよ

というような話をＭＲさんがしていた。

 

ペンタサが2012年の8月に寛解維持の場合に1日1回の用法の

承認を受けていることも知らなかったので、びっくり。

 

 

 

1日1回の方が飲みやすそうだけれど、

効果的にも変わらないのかも確認したかったので、少しお勉強してみる。

 

ちなみに、メサラジンは、

ＩＮＮ（国際一般名）とＢＡＮ（一般名）では、mesalazine

USAN（アメリカ一般名）では、mesalamine　だそうだ。

 

 

Am J Gastroenterol. 2011 Dec;106(12):2070-7

 

*****************************

P　16歳以上の寛解期の潰瘍性大腸炎の患者
I　 メサラジンを1日1回

C　メサラジンを1日複数回

O　憎悪率

＜検索＞
対 　象：6ヶ月以上のRCT

検　 索：PubMed, EMBASE,  CENTRAL,

言　 語：制限無し。外国語の試験は翻訳した

その他：2002年~2011年の学会抄録を手検索

　　　　　 未発表の試験を探すために専門家に連絡を取った

＜文献検索、試験選択＞

2名が独立して行い、不一致は第三者を加えて合意を形成して解決した

＜データ抽出＞

2名が独立して実施

＜risk of bias＞

コクランのrisk of bias ツールを使用

2名が独立して行い、不一致は第三者を加えて合意を形成して解決した

出版バイアスは、funnelプロットとEggerの検定

＜結果＞

再発の予防 7試験2745名

RR 0.94 (0.82 to 1.08, I 2=33%)

*****************************

 

 

対象になっている7試験の内訳は、

アサコール1日1回　対　複数回　3試験

ペンタサ　1日1回　対　1日2回　1試験

MMX1日1回　対　アサコール1日2回　1試験

MMX1日1回　対　1日2回　1試験

Salofalk1日1回　対　1日3回　1試験

 

 

＜製剤特徴のおさらい＞

ペンタサ・・・エチルセルロースコーティングによる放出制御

アサコール・・・ph依存性のフィルムコーティング

MMX・・・Multi Matrix System

　　　　　　水溶性のマトリックスに両親媒性のマトリックス顆粒が分散

Salofalk・・・ph依存性のフィルムコーティング＋マトリックスコア

 

MMXとSaloflalkは1日1回製剤。

 

 

MMXは、持田がライセンスを取得して開発。2015年10月に製造販売承認申請。

http://www.mochida.co.jp/news/2015/pdf/1030_2.pdf

Salofalkは味の素がライセンス取得していたが、開発中止だそう。

https://www.ajinomoto-seiyaku.co.jp/newsrelease/2013/0731.html

 

 

製剤の違いがどの程度影響があるかはよく分からない。

アサコールも1日3回飲むのが大変だという人は多いので、

寛解維持に回数減らせるとよいのにね。

整腸剤でピロリ菌除菌療法の副作用はどの程度予防できるの？

先日3剤併用療法以外のピロリ菌除菌療法を調べた際に
プロバイオティクス（整腸剤）を併用すると、
副作用のリスクが小さくなる（ランクが高い）ようなので、
どのくらい減るのか？が気になったので、調べてみた。


World J Gastroenterol. 2015 Apr 14;21(14):4345-57.

**************************
P　ピロリ菌陽性の人

I　 ピロリ菌の除菌療法にプロバイオティクス併用

C　ピロリ菌の除菌療法単独、もしくは除菌療法＋プラセボ

O　除菌率、副作用、コンプライアンス

＜検索＞
対 　象：RCT（riple therapy, quadruple therapy, sequential therapy）

検　 索：PubMed, EMBASE, Ovid, Cochrane Library,

　　　　　Chinese Biomedical Literature Database, Chinese Medical Current Content, 

　　　　　Chinese Scientific Journals database

言　 語：制限無し

その他：学会抄録と参考文献の検索。

　　　　　 clinicaltrials.govを検索。全文が見れない場合は著者に連絡した

＜文献検索、データ抽出と評価＞

2名が独立して行い、不一致は第三者を加えて合意を形成して解決した

＜risk of bias＞

コクランのrisk of bias ツールを使用

2名が独立して行い、不一致はディスカッションで合意を形成

出版バイアスは、funnn、Eggerの検定とBeggの検定

＜結果＞

除菌率（ITT）

　プロバイオティクス併用　82.31%

　単独　or　プラセボ　　　　72.08%

　RR = 1.13　（1.10 - 1.16, I2=15.4%)

副作用

　RR = 0.59　（0.48-0.71, I2=81.6%, P < 0.001）

コンプライアンス

　RR = 0.98　（0.68-1.39, I2=0%）

**************************

risk of biasのテーブルは記載なし。
出版バイアスは可能性あるが、trim and fill法をで調整しても結果は変わらなかったそう。
3剤併用療法以外も含まれる点は注意かも。
あと、副作用メタアナリシスの異質性は高い。

サブ解析で副作用ごとに発生率が出ていたので、和訳。

本当にそんなに減るのかは、少し割り引いて考えたほうがよいかも知れないけれど、
副作用は減る傾向にあるみたい。

上記の表だと下痢のNNTは13人。


整腸剤併用するのは、安いし、副作用もほぼないから悪くないのかな？

3剤併用療法以外のピロリ菌の除菌療法ってあるの？

日本では、
ピロリ菌の除菌療法＝3剤併用療法
というのが常識だけど、他の除菌療法もあるようなので調べてみた。


除菌率を比較しているちょうど良い文献があったのでチラ見。

BMJ. 2015 Aug 19;351:h4052.

****************************************
P　18歳以上のピロリ菌の1次除菌をした患者
I　 各療法
C　3剤併用療法7日間
O　除菌率

＜検索＞
対 　象：異なるピロリ菌の1次除菌療法を比較した50人以上のRCT
検　 索：Cochrane Library, PubMed,  Embase
言　 語：制限無し
その他：参考文献を手検索
＜文献抽出＞
2名が独立して行った。不一致はディスカッションで解決した
＜データ抽出＞
2名が独立して行い、不一致は他に2名を加えてディスカッションで解決
＜risk of bias＞
2名が独立して評価。
Jadad scaleとコクランのrisk of bias ツールを使用
出版バイアスは、funnelプロットで検討
＜その他＞
直接比較のメタアナリシス以外に、
bayesian frameworkの中でネットワークメタアナリシスを行い、効果推定値を算出

＜結果＞

****************************************

risk of bias は、blindingでhigh risk of bias が多め。



比較している除菌療法は↓














除菌療法にもいろいろあるんだね。
文中では、3剤併用療法7日間の除菌率は0.73 (0.71 to 0.75)　となっているので、
日ごろの除菌率とそんなに差がないような感じ。


以前調べた3剤併用療法＋整腸剤も意外と結果が良い。（特に10日以上）
レボフロキサシンのレジメンは、3次除菌で自費で実施している病院もあるから、
あえて1次除菌でやらなくてもよいような気もする。



3剤併用療法7日間以外は、日本では保健適応外で自費になるので、
整腸剤を自分で併用するくらいが一番負担がなくてよいかも？

認容性等も検討してランク付けしているようなので、
ご興味のある方は原文でご確認を。




ピロリ菌の除菌療法では、
PPI→ボノプラザンにすると除菌率が良いということで、
パック製剤→タケキャブ＋抗菌薬の組み合わせへ処方変更をするDrが
うちの地方は最近多いんだけど、武田以外のデータないかしら？

あと、ベイズ統計はよく分からないので勉強してみようかな。。

ヘモ（痔）の外用剤はどう違う？その２

ヘモの外用剤の違いの続き。


今度は坐剤の違い。

医療用ではヘモの軟膏と坐剤で、
同じ商品名でも１回量あたりの成分の含量が異なるのは知らなかった。
軟膏より１回量あたりの成分量が少ないのは、軟膏は容器に少し残るからか？


あと、ボラザG坐剤は局所麻酔含むから裂肛に適応あるかと思ってたんだけど、
内痔核の適応しかなかったのね。。
しかし、内痔核って一般的には痛くないから局所麻酔って必要なのかな？？



次は、OTC

安定のプレドニゾロンのボラギノールとヒドロコルチゾンのブリザエースの2系統がメイン。

ジーフォーとかザッスルは、
軟膏だとプレドニゾロンだけど、坐剤ではヒドロコルチゾンでステロイドが変わっている。
OTCだと１回量あたりの値段は、坐剤のほうがお得？



坐剤と軟膏でどちらの方が効果がある等の試験もなさそうなので、
使い心地で選べば良いのかなぁ。



Drからの依頼もあって、
ヘモの方に指導する際に注意しているのは下記かなぁ。

＜共通＞
・1日2回の場合は、時間は多少ずれても良いので1日2回使うことを重視して欲しい
・冷えたり、同じ姿勢が続くと血行悪くなりうっ血して状態が悪化しやすいので工夫を。
　→腹巻、毛糸のパンツ、入浴、円座、適宜休憩をおすすめ
・手術しない限りは急激な改善はしないので、気長に継続した方が良い
・長時間トイレやいきみすぎ（荷物等を持つのも含む）は、悪化因子

＜軟膏＞
・入れる際に滑りやすくするために軟膏をチューブの先に少しつけてから挿入
・軟膏がもれる場合は入れ方が浅いことが多いので、もう少し深めに入れてから注入
・保管温度によって硬さが変わる（夏は柔らかく、冬は硬い）

＜坐剤＞
・30度超えると溶けて使えなくなる場合あるので保管温度注意。
・入れづらい場合は、周りを少し温めて溶かすか、軟膏を少しつけるとすべりが良くなる。
・入れる際は指の第2関節ぐらいまで入れると戻って来づらい
・そこまで指を入れるのに抵抗がある場合は、
　ある程度入れたら立ち上がってお尻の筋肉に力を入れると良い。



痔は2足歩行の宿病らしいから、上手く付き合っていけると良いと思う。

ヘモ（痔）の外用剤はどう違う？その１

Drから依頼があり、

ヘモに使用する外用剤の違いについて確認したので、

そのまとめ。

 

ヘモの外用剤は、軟膏と坐剤があるので、

まずは軟膏から。

 

医療用の軟膏は、主に5種類。

 

 

主にステロイドの有無と局所麻酔の有無で分けられる。

適応もそれぞれ違うけど、

手術創に適応があるのはポステリザンのみ。

 

海外では、ニトログリセリンやＣａ阻害薬の軟膏もあるみたいだけれど、

国内では販売なし。

 

 

 

 

続いてOTC。

種類がたくさんあるので、良く売ってそうなものをピックアップ。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

効きをよく感じさせるためか、医療用の軟膏に比べて色々入っている。

よくCMでやっている、ボラギノールとブリザエースの系統に分けられるかな？

医療用よりもステロイドの量が少し多め。

医療用では、プロクトセディルがOTCと近いかも。

 

 

そもそもGoliger 分類の3度以上の痔核は手術適応があることを知らない人も多いし、
「痔だったらがんだった」みたいな話もあるそうだから個人的には、受診がおすすめ。

値段的にも長期で使用する（長期で使用しないと改善しない）場合は、

OTC買うよりもDrの診察受けて薬を処方してもらった方が良いかもね。

次は、坐剤をまとめてみる。