GISSIとJELIS（MRさんがEPA&DHAの説明会の資料に使ってた試験）

こないだのEPAとDHA（ロ〇リガ）の商品説明の際に使われていた
試験を探してみた。

どっちもLancetだって。



GISSI-Prevenzione trial
http://www.gissi.org/Egissip/T_Intro.php
（全文が見れないのでアブストのみ）
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Lancet. 1999 Aug 7;354(9177):447-55.

P　3ヶ月以内に心筋梗塞の既往がある人
I　 ビタミンE、n-3系不飽和脂肪酸（n-3 PUFAs）、もしくはその両方
C　介入なし
O　死亡、非致死性の心筋梗塞、脳卒中の複合アウトカム

11,324名を3.5年追跡したオープンラベルの4群比較のランダム化比較試験

1次エンドポイント
（介入なしと比較　4-way）
n-3 PUFAs群　RRR:15% (2-26) 
n-3 PUFAs＋VE併用群　RRR:14% (1-26)
（n-3 PUFAsあり、なしで比較 2-way）
RRR:10% （1-18）
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ビタミンEの併用による差はないそう。

全文が見れた同じ試験を時間経過により解析している
Circulation. 2002 Apr 23;105(16):1897-903. によると
1次アウトカムは2-wayで718 (12.7%) vs 795 (14.1%)　だそうなのでARR=1.4, NNT=71

あとオープンラベルなので、明らかにハードなアウトカムの死亡のみを見てみると、
2-wayで477 (8.4%) vs 554 (9.8%)　RRR=21% (7–34), ARR=1.4, NNT=71
あれ？死亡のARRが一緒だから、心筋梗塞や脳卒中の発生率は変わらないの？？


どう考えればよいのか分からないけれど、
心筋梗塞既往で3.5年で1031名（9.1%）がなくなるようなハイリスク群では、

死亡率が減っているから、効果が期待できるのかな？

もう一方のJELIS

http://www.mochida.co.jp/dis/medicaldomain/circulatory/epadel/jelis/

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Lancet. 2007 Mar 31;369(9567):1090-8.

P　総コレステロール 6.5 mmol/L以上（LDL 4.4mmol/L以上）の75歳以下の成人
I 　スタチン（プラバスタチン、シンバスタチン）とEPA(1.8g/日）の併用
C　スタチン単独
O　冠動脈イベント
　　（心突然死、心筋梗塞、不安定狭心症、血管形成術、ステント術、冠動脈バイパス術）

18645名を5年追跡したオープンラベルのランダム化比較試験

＜割付＞
1ブロック4名の置換ブロック法。冠動脈疾患の有無で層別化
＜マスキング＞
オープンラベル。PROBE法（評価者のみブラインド）
＜解析＞
ITTで解析
α=0.05, power=80%で1次アウトカムの25%減少を検出
脱落率は8.5%と9.5%

＜outcome＞
冠動脈イベント
　EPA併用　262/9326　（2.8%）
　スタチン単独　324/9316　（3.5%）
　ハザード比　0.81 (0.69–0.95)
全死亡
　EPA併用　286/9326　（3.1%）
　スタチン単独　265/9316　（2.8%）
　ハザード比　1.09 (0.92–1.28)
*************************

JELISでは、対象患者がGISSIと異なり
6ヶ月以内に心血管障害や脳血管障害のあった人は除外している。

1次アウトカムの冠動脈イベントでは、有意差あり。
ただ、オープンラベルでDrの判断が関わる手術がアウトカムに含まれるのは、
バイアスが大きくなるので微妙。
全死亡では差なし。

全体的に少しEPA併用群の方が良さそうな傾向はあるような気もしないでもないから、
どう判断したらよいのかな？予防的な効果を見ているらしいけれど？？

スタチン単独よりもEPAを併用したほうが中性脂肪は下がるみたい。




合わせて考えると、
循環器のDrがハイリスクな患者さんに出すような場合はメリットがあるのかも。

でも、MRさんが説明をしていたDrは消化器なんだよなぁ。。

EPAとかDHAってそんなに効果があるの？

ロドリガの製品説明でMRさんがやたらと血管障害の予防にプッシュしていて、
何かネガティブな意見も耳にした気もするけど本当かな？
と思ったので、お勉強。

n-3系とかω3脂肪酸というのの仲間。よくいう魚の油（fish oil）。


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JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33.

P　成人に
I　 ω3不飽和脂肪酸を摂取（食事、サプリメント問わず）
C　他の食事もしくは、プラセボを服用
O　全死亡率、心死亡、突然死、心筋梗塞、脳卒中

システマティックレビューとRCTのメタアナリシス

＜検索＞
Pubmed, Embase, CENTRAL
他のシステマティックレビューの参考文献まで検索
＜対象＞
ω3不飽和脂肪酸を摂取群と摂取していない群で比較したRCT
期間が1年以上。英語。

＜Study selection ＞
検索者についての記載なし
検索：3635→全文：250→20
＜risk of bias＞
コクランのrisk of biasツールを使用。reviwerについては記載なし。
＜Data extraction＞
2名が独立して行い、不一致は第三者が決定した
＜出版バイアス＞
ファンネルプロットとBegg-Mazumbar test

＜outcome＞
全死亡率　RR：0.96（0.91 to 1.02, I² = 12%）　RD：−0.004（ −0.01 to 0.02,  I² = 38%）
心死亡　RR：0.91（0.85 to 0.98, I² = 6%)　RD：−0.01（−0.02 to 0.00, I² = 78%）
突然死　RR：0.87（0.75 to 1.01, I² = 8%）　RD：−0.003（−0.012 to 0.006, I² = 91%）
心筋梗塞　RR：0.89（0.76 to 1.04, I² = 35%）　RD：−0.002（−0.007 to 0.002, I² = 35%）
脳卒中　RR：1.05（0.93 to 1.18, I² = 14%）　RD：0.001（−0.002 to 0.004, I² = 15%）
***********************


死亡率は17試験（63279名）を解析したもので、
累積メタアナリシスを見ると2007年以降は有効性を示せる試験がないみたい。

中性脂肪を下げたり、血流を良くしたりの作用はあるのだろうけれど、
介入により死亡などを改善するほどの作用はなさそう。
（というか、有用性は議論がいろいろあるようでよく分からない）


メーカーさんは漁村と農村の心血管障害の差がうんたらかんたら・・・と言っていたけど、
EPA、DHAの摂取量以外の原因もあるのかもしれない。



薬価（後発品はうちの薬局にあったやつの薬価）を見てみると

で安くない。。1日薬価200円超ってDPP-4阻害薬とかARB並。
こんなに値が張るなんて意識したことなかったなぁ。


そこまでプッシュするほどなの薬なのかは疑問。
魚の油だから、相互作用を気にしなくても良いし、安全性は高いから
いろいろ飲んでいるような人には使いやすいのかも？



効果があるよ！って説明をする際に
GISSI study と JELIS study というのを資料として使っていたから
今度読んでみようかな。

SGLT-2阻害薬ってどう違うの？

SGLT-2阻害薬がいろいろ発売になり、どう違うのか？
が気になったので調べてみた。

現在5成分が承認、販売されていて、1成分が申請中？

とりあえず構造をみると、
























１のダパグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、エンパグリフロジン
２のカナグリフロジン、イプラグリフロジン

がグルコースにくっついている置換基が似ている。


各インタビューフォームから薬物動態的なものを見ると












というような感じ。
（empagliflozinはアメリカの添付文書を参照した）


だいたい構造が似ていれば、動態の特徴も似ているかなぁ。。


蛋白結合率の差とか
SGLT-2とSGLT-1への選択性の違いは、治療上の差がでるのかな？

SGLT-1による取り込みが亢進するから、
だいたい効果的には上限があるという話なので変わらない？


新しい薬だから処方が来るとびびって応対してしまう。
勉強しよう。



ピロリ菌の除菌療法に整腸剤は有用？

ピロリ菌抑制に乳酸菌が良いなんて話をたまに耳にしたり、
以前の職場で除菌率を上げるなんて話を聞いたことを思い出したので調べてみた。


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Aliment Pharmacol Ther. 2007 Jan 15;25(2):155-68.

P　ピロリ菌陽性で除菌療法をする人
I　 プロバイオティクス製剤を併用する場合
C　プラセボを併用する場合
O　除菌成功率

RCTのメタアナリシス

＜検索＞
Pubmed, Embase, Chochrane Library, Science Citation Index, Chinese Biomedical Databas
別にAGAやGASTRO、欧州へリコバクター会議の抄録を検索した
著者の何人かには出版されていない試験について問い合わせた
＜対象＞
ピロリ菌除菌療法に対する追加としてプラセボとプロバイオティクス製剤の比較をしたRCT
除菌療法：PPI＋抗菌薬2種の3剤併用療法の１次2次除菌、ビスマス製剤含む4剤併用療法
言語：英語、中国語、他は翻訳できたもののみ

＜Study selection ＞
2人が独立して評価。不一致は、第三者を交えて解消した。
382件→31件→14件
＜risk of bias＞
2人のレビューアーが、Jadad scoreを用いて評価。
不一致は第三者がコンサルトして最終的なスコアを決定した。3未満がlow quality
＜データの抽出＞
ITT。他は不明？
＜出版バイアス＞
ファンネルプロットとEggerの回帰検定で検討

＜outcome＞
・除菌率　（11試験1074名, P = 0.65, I2=0%）
　プロバイオティクス併用群　　463/554　　83.6%
　プラセボ併用群　　389/520　　74.8%
　OR = 1.84 (1.34　-　2.54)　　

*****************************


プロバイオティクス製剤（いわゆる整腸剤）を除菌療法に併用することで、
除菌率は上昇し、下痢や腹痛、味覚障害といった副作用も減少傾向。

併用による除菌率の上昇は1.12倍で、NNT は11.4。
オッズ比だと1.84で効果が大きく見えるのはなんか不思議。

出版バイアスはなさそうだけど、
小規模で信頼区間が広くて、個別には有意差がない試験が多いので、
似たような試験を統合して母数が増えたことで有意差がついたのはあるかも知れない。


何で効果があるのかはよく分からないけれど、
整腸剤はそんなに安いし、常備薬として持っている人も多いから、
除菌療法する人が手持ちの整腸剤を一緒に飲むのは悪くないかも。

おなかの調子悪くなくても整腸剤飲むと良いですよと、すすめてみようかな。



あと、全文見れないので詳細不明だけど、

J Clin Gastroenterol. 2013 Jan;47(1):25-32.
Helicobacter. 2009 Oct;14(5):97-107. 

によると、Lactobacillus や　Bifidobacterium　で有効みたいなので、
ヨーグルト食べたり、ヤクルト飲んだりでも良いのかも？


キノロン使ったりする保険外の3次除菌以降については不明。

ピロリ菌の1次除菌にアルコールはよくないの？

日ごろピロリ菌除菌のパック製剤をお渡しする際に、
お酒は飲んで良い？と聞かれることが多い。

ピロリ菌の2次除菌はメトロニダゾールがアルデヒド脱水素酵素を阻害するから、
アルコール併用を避けるべきなのは明確だが、
1次除菌の場合はどうなのかな？と気になったので調べてみた。



よく避けるように言われている理由は、下のようなかんじ？

1.アルコールが胃酸分泌を増やし除菌率が下がる？
2.薬を飲む量が多いのでアルコールによる肝臓の負担が増える？
3.飲酒により酔っ払って薬を飲み忘れる？



1.アルコールが胃酸分泌を増やし除菌率が下がる？

アルコールが胃酸を増やすといわれるのは、
アルコールによる粘膜刺激→ガストリン遊離→壁細胞からの胃酸分泌↑　という感じ？
少量だと胃酸分泌は更新するけど、たくさん飲むと逆に減るんだっけ？

アルコールと除菌率の関連を見ている試験が2個見つけられた。
（どちらも全文見れないので詳細不明）

Adv Med Sci. 2008;53(2):310-5.
→アルコールと除菌率に関連なし。喫煙は関連あり
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Mar;14(3):291-6.
→除菌率：非飲酒者70.1%(n=107), 軽飲酒者79.3%(n=29), 飲酒者100%(n=20)
→治療の中断率は、飲酒者29.9%, 非飲酒者12.2%、調整OR=3.24 (1.12 to 9.20)

除菌率については一緒にPPIを飲んでいるからか、
顕著に低下するということは特になさそう。



2.薬を飲む量が多いのでアルコールによる肝臓の負担が増える？

ピロリ菌の除菌の副作用で肝機能障害が出たりするのはたまに耳にするけれど、
アルコールを呑んだから、頻度が増えるかどうかはよく分からないので保留。

よほどの大酒呑みじゃない限りは、
アルコールを気にするくらいなら、併用薬を気にしたほうが良いような気もする。



3.飲酒により酔っ払って薬を飲み忘れる？

1の文献でもあったが、アルコール呑んだほうが中止率が高いし、
普通に考えて酔っ払って薬を飲み忘れることはよくあることなので、
あながち間違ってはいないのかも知れない。


じゃあ、食前に除菌製剤を飲んでおけばお酒飲んでもよいのか？と気になって調べたが、
食前服用で試験をしているようなものが見当たらなかった。

アモキシシリンもクラリスロマイシンも空腹時で吸収が落ちる等はなさそうなので、
胃に物がないことによる胃内滞留時間が短くなることがどの程度影響するのか
よく分からなかったので、メーカーさんに聞いてみた。

メーカーさんに問合せたら、
ピロリ菌除菌における抗菌薬は、胃内滞留によるものと、粘液の分泌による2ルートで
抗菌作用が期待でき、粘液分泌に伴う方がphが高く効果が大きいと考えられるので、
一般論として食前服用して多少滞留時間が短くなっても影響は少ないと思われる。
というような回答だった。




食前に飲んでもよいから1週間飲み忘れなく、飲みきることを守れれば、
多少アルコール呑んでも問題はなさそうな感じがするかな。

結局、抗菌薬はコンプライアンスが大切というお話？

ビスホスホネートについてお勉強 その２

ビスホスホネートについて引き続きお勉強。


アレンドロン、リセドロン、ミノドロン等、
毎日だったり、週1回、月1回だったりいろいろあって良く分からなかったので、
どの程度値段が違うのかをまとめてみた。

こないだ発売したボナロンゼリーの薬価にびっくり。
製剤工夫で倍の値段がつくんだね。
特許切れ対策にしては、メーカーさん万々歳？
うちの地元の大きな病院も採用をゼリーに切り替えたしなぁ。

しかし、消化器系の副作用が減るとのデータもないし、
飲んだら一緒に水も180mL飲めって書いてあるし、
ゼリーを噛み砕くなと書いてあるし、倍の値段のメリットがあるのか疑問。



消化器の副作用は、毎日、週１、月１だと変わってくるのかな？
と気になったけど、あまり文献が見つけられなかった。

インタビューフォームを見ると副作用は大体変わらないと書いてある。


パッと見つけられたのは↓
********************
Ann Pharmacother. 2009 Apr;43(4):577-85.
（全文は見れないので詳細不明）

P　骨粗しょう症の女性
I　 イバンドロネートを月1回服用
C　アレンドロネート、またはリセドロネートを週に1回服用
O　重篤な胃腸障害

後向きコホート

月1回　45 (0.52%) 　対　週1回 70 (0.81%)
OR = 0.64（0.44 to 0.93）
********************


薬剤に暴露する頻度が減るから、副作用は週1、月1のほうが多少減るのかな？

毎日飲むのも大変だし、週1回、月1回の製剤になってきている流れは、
患者さんにとっては悪くないのかも知れない。

ビスホスホネートについてお勉強 その１

今月の会社の勉強会は、
メーカーさんが来てビスホスホネート（ゼリーが発売したやつ）についてやるそうなので、
事前にお勉強。

Mindsに2011年発行のガイドラインあり。
http://minds.jcqhc.or.jp/n/med/4/med0046/G0000419/0001



ガイドラインやネットの情報を見ていると
FIT、FIT2、FLEX　という一連の試験が有名らしいので読んでみる。


FIT
********************************
Lancet. 1996 Dec 7;348(9041):1535-41.

P　大腿頸部のBMDが0.68g/cm2以下の55～81歳の閉経後の女性（脊椎骨折既往あり）
I　 アレンドロン酸5mgを連日服用（24ヶ月目の受診時から10mgに増量）
C　プラセボ
O　脊椎骨折の発生数

2027人を平均2.9年追跡したランダム化比較試験
（両群ともに約82%はCaもしくはCa+VDのサプリメント併用）

＜割付＞
クリニカルセンターで層別化して10人ずつのブロックでランダム割付
＜マスキング＞
患者：〇、医療者：〇、評価者：〇、解析者：？
＜解析＞
ITTで解析
サンプルサイズは、年間の発生率を6.5%の仮定で、
α=0.05,power=99%で40%の脊柱骨折のリスク低下、power=90%で36%の低下を検出
どちらの群も脱落は5%未満

＜outcome＞
morphometric vertebral fracture
　アレンドロン酸　  78/1022 (8.0%)
　プラセボ　　　　　145/1005(15.0%)
　相対リスク = 0.53 (0.41–0.68), NNT=14.3人
Any clinical fracture
　アレンドロン酸　  139/1022 (13.6%)
　プラセボ　　　　　183/1005(18.2%)
　相対リスク = 0.72 (0.58–0.90), NNT=21.7人
********************************


ハイリスク患者に3年の服用で脊柱骨折を半分に減らしましたという結果はすごいね。。
これだけみれば処方が良く出るのも納得。
他の大腿骨とか手首は％が低いからインパクトは小さそうだけど。



FIT2
********************************
JAMA. 1998 Dec 23-30;280(24):2077-82.


P　大腿頸部のBMDが0.68g/cm2以下の55～81歳の閉経後の女性（脊椎骨折既往がない人）
I　 アレンドロン酸5mgを連日服用（24ヶ月目の受診時から10mgに増量）
C　プラセボ
O　臨床骨折？

4432人を平均4.2年追跡したランダム化比較試験
（両群ともに82%はCaもしくはCa+VDのサプリメント併用）

＜割付＞
クリニカルセンターで層別化して10人ずつのブロックでランダム割付
コンピューター生成のコードで割り当て
＜マスキング＞
患者：〇、医療者：〇、評価者：〇、解析者：？
＜解析＞
ITTで解析
α=0.05,power=90%,4000人発生率4%で25%のリスク低下を検出
どちらの群も脱落は5%未満

＜outcome＞
Clinical fractures
　アレンドロン酸　 272/2214 (12.3%)
　プラセボ　　　　　312/2218 (14.1%)
　相対ハザード比 = 0.86　(0.73-1.01) 
vertebral fracture
　アレンドロン酸　 43/2214 (2.1%)
　プラセボ　　　　　78/2218 (3.8%)
　相対ハザード比 = 0.56　(0.39-0.80),  NNT=58.8人
********************************


骨折既往歴がない人を対象に全骨折を見たら、有意差なし。
FITと同じ脊柱骨折を見ると有意差はあるけれど、だいぶNNTが見劣りする感じ。
BMDは上がっているので、「骨密度の上昇＝骨折の減少」という単純な関係ではないみたい。

FITは骨折既往歴のある人、FIT2は骨折既往歴のない人で対象が異なる。

腰の曲がったばあちゃんには良いみたいということでよいのかな？
日ごろの処方では、併用よりもビスホスホネート単独の人が多い気がするんだけど、
カルシウムやビタミンDの併用をするのとしないのでは違うのかな？


FLEX
********************************
JAMA. 2006 Dec 27;296(24):2927-38.

P　FITとFIT2のアレンドロン酸群で3年終了時に継続して服用していた人
I　 アレンドロン酸5mg、アレンドロン酸10mgを連日服用
C　プラセボ
O　股関節のBMD

アレンドロンを5年服用した人1099名をさらに平均5年追跡したランダム化比較試験
（CaとVDのサプリメント併用）

＜割付＞
センターで層別化して置換ブロック法でランダム割付
＜マスキング＞
患者：〇、医療者：〇、評価者：〇、解析者：？
＜解析＞
ITTで解析
どの群も脱落は10%程度

＜outcome＞
total hip BMD
　アレンドロン酸　　−1.02% (SE=0.18)
　プラセボ　　　　　　-3.38% (SE=0.22)
　MD = 2.36% (1.81%-2.90%)
Any clinical fractures
　アレンドロン酸　 132/662 (19.9%)
　プラセボ　　　　　93/437 (21.3%)
　RR = 0.93　(0.71-1.21) 
Clinical vertebral fracture
　アレンドロン酸　 23/662 (2.4%)
　プラセボ　　　　　16/437 (5.3%)
　RR = 0.45 (0.24-0.85) , NNT = 34.5人
********************************


ビスホスホネートを中止（FLEXプラセボ群）は、BMDは緩やかに下がるのに、
脊柱骨折以外の骨折頻度は変わらないみたい。


勉強不足で初耳のFDAの諮問？が2011年にあったみたい。
アポネットR研究会さんの記事が詳しい↓
http://www.watarase.ne.jp/aponet/blog/110908.html

長期服用で大腿骨の骨折が増えるような話もあるみたいだけど、
おなか一杯なので、また今度。



何年も長期で飲んでいるおじいちゃん、おばあちゃんたくさんいる中で、
本当は飲まなくても良い人がいるかもしれないんだね。

カルシウムとかVDのサプリメントは併用を薦めてみようかな。