ドキサゾシンは何で高血圧に推奨されていないの？

ガイドラインでは第一選択は、ARBかACEIかCa阻害薬か利尿薬。

あまり推奨されていないドキサゾシン（カルデナリン）。
処方はたまに第2、第3選択でくるようなイメージが（個人的に）ある。

何でかな？と気になったので調べてみた。

最近は、血圧に対してはあまり臨床試験も行われていないようで、
ALLHAT試験というのが契機になっているらしい。


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JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12479763

P　55歳以上のCHD（冠動脈性心疾患）のリスク因子を持つ1度～2度の高血圧患者に対して
I　 chlorthalidone（チアジド系利尿薬）を使用することは
C　他の薬（アムロジピン、リシノプリル、ドキサゾシン）と比較して
O　致死性CHDと非致死性の心筋梗塞は減るのか？

＜割付＞
電話により臨床センターでランダム化割付
コンピューターで生成したスキームを使用
42418人を5-9のブロックで層別化して割付
クロルタリドン：アムロジピン：リシノプリル：ドキサゾシン　=  1.7：1：1：1
＜Baseline＞
だいたい同じ

＜治療＞
試験薬（見た目が同じCAP）で140-90未満を目指し、達成できない場合はDrの裁量で薬を追加
step2：アテノロール、レセルピン、クロニジン
step3：ヒドララジン
※臨床の必要性があれば少量のstep1の薬を使用する事は許可
＜盲検化＞
被験者：〇
医療者：〇
判定者：〇？
解析者：？
＜解析＞
α=0.0178, power=83%
ITTで解析

＜primary outcome＞
致死性CHDと非致死性の心筋梗塞
クロルタリドン　1362 / 15255　　11.5%（6年間）
アムロジピン　   798 / 9048　　　11.3%（6年間）　　RR = 0.98 (0.90 - 1.07)
リシノプリル　　  796 / 9054　　　11.4%（6年間）　　RR = 0.99 (0.91 - 1.08)
ドキサゾシン　　早期中止

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中止されたドキサゾシン群の途中解析
JAMA. 2000 Apr 19;283(15):1967-75.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10789664

＜primary outcome＞
致死性CHDと非致死性心筋梗塞
クロルタリドン　608 / 15268　　6.30%（4年間）
ドキサゾシン  　365 / 9067 　 　6.26%（4年間）　　RR = 1.03 (0.90 - 1.17)

＜other outcome＞
収縮期血圧　ドキサゾシン群の方がクロルタリドンに比べて期間中通じて2mmHg高い
全死亡　RR = 1.03 (0.90 - 1.15)
複合心血管疾患　RR = 1.25 (1.17 - 1.33)
　　内、うっ血性心不全（CHF)　RR = 2.04 (1.79 - 2.32)

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クロルタリドンと比較して、
心血管関連死や心筋梗塞、全死亡等では有意差がつかなかったが、
複合心血管疾患や脳梗塞でリスク上昇が認められ、その後も差が開きそうだったから
中止になったみたい。

プラセボのないアクティブコントロールのみの試験なので、
ドキサゾシンで心血管疾患や脳梗塞が増えるのか減るのかは不明。


他に良い薬がたくさんあるんだから、まずは他の薬を使った方が・・・
というのが、高血圧に対するドキサゾシンの立ち位置？


寝る前にドキサゾシン追加するというJMS-1というオープンラベルのRCTで、
尿中アルブミン/クレアチニン比が改善するというのもある様子。
（全文は有料なので詳細不明。）
J Hypertens. 2008 Jun;26(6):1257-65.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18475166
↑は、血圧が下がること自体でアルブミン/クレアチニン比が改善する可能性もあるので、
プラセボ対照だし、ドキサゾシン独自のものかは私には分からない。
夜にCa阻害薬とかではダメなのかな？　探せばありそう。
　


あとはα阻害薬だから前立腺肥大のある人なんかにはよいのかな？

抗菌薬の下痢に整腸剤は効くのか？

下痢に整腸剤（プロバイオティクス製剤）は効果があるのか？の続き。

抗菌薬とセットで整腸剤が処方されてくることは多いので、
抗菌薬による下痢に対して整腸剤は効果があるのか？を調べてみた。


用語の定義が不安だったのでおさらい、

・プロバイオティクス　probiotics
　腸内フローラを改善し人に良い影響を与える微生物
・プレバイオティクス　prebiotics
　腸内細菌の栄養になったり、腸内環境を改善する物質（オリゴ糖、食物繊維など）
・シンバイオティクス　synbiotics
　probiotics + prebiotics　

参考：健康用語の基礎知識（ヤクルト）　http://institute.yakult.co.jp/japanese/dictionary/



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Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis.
JAMA. 2012 May 9;307(18):1959-69.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22570464

P:抗菌薬を服用している人に対し
I：プロバイオティクス製剤を併用することは
C：プラセボや無治療と比較して
O：抗菌薬による下痢（AAD）の頻度を減少させるのか？

＜検索＞
DARE, Cochrane Library of Systematic Reviews, CENTRAL, PubMed, EMBASE,
CINAHL, AMED, MANTIS, TOXLINE, ToxFILE, NTIS, AGRICOLA
言語は特に規定しなかった。
clinicaltrials.govも検索し、International Journal of Probiotics and Prebiotics.を手検索した
＜対象＞
プロバイオティクスによるAADの治療や予防に関するRCT
菌種：Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus, Enterococcus, Bacillus

＜Study selection ＞
2名が独立して行った。
不一致はレビューチームによるディスカッションで解決した。
15214件→2426件→82件
 ＜risk of bias＞
コクランのrisk of biasツールを用いて行った。
試験の質は低。59試験で評価するための情報が不足していた。
 ＜データの抽出＞
2名が独立して、規定の形式にのっとって行った。
不一致はディスカッションにより解決した。
＜出版バイアス＞
Eggerの回帰検定とBeggの順位検定で検討した。

＜primary outcome＞
下痢の発生数　68試験11811人
RR = 0.58 (0.50 to 0.68),  RD = -0.07 (-0.10 to -0.05),  NNT = 13 (10.3 to 19.1)
（異質性：I² = 54%,　出版バイアス：Egger regression test P = .26; Begg rank test P = .34）
※risk of bias の低い2重盲検RCT　44試験だと　RR = 0.61 (0.52 to 0.73, I² = 50%)　
※資金提供等を明示し、利益相反のない12試験だと　RR = 0.63 (0.42 to 0.92, I² = 68%)


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試験によるバラつきや各試験のサイズ、試験の質の問題はあるものの、
抗菌薬による下痢に対してよい効果を期待しても良いみたい。
隠蔽化されていなくて下痢かどうかの評価をするのが適当なのかは疑問だけど、
risk of biasは細かく書かれていないのでなんとも分からない。

文中にあったが、ピロリ菌の除菌率向上にプロバイオティクスを使用するのは一般的？
NNTが13で、整腸剤は安いから悪くないのかも知れない。

あと、AADの中のClostridium difficileによる下痢症にはコクランレビューがあった。
Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;5:CD006095.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23728658


規模のおおきなRCTがあったので、読んでみる。

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Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.
Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1249-57.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23932219

P：65歳以上の入院患者で抗菌薬（経口、静注問わず）を使用している人に対し
I：ビフィズス菌、乳酸菌（Lactobacilli ）製剤を使用することは
C：プラセボと比較して
O：下痢を減らすのか？

＜使用製剤＞
1Cap中に凍結乾燥した生菌6 × 10¹⁰を含むCAP　or　プラセボ（マルトデキストリン）CAPを1日1回
Lactobacillus acidophilus　（CUL60とCUL21）
Bifidobacterium bifidum （CUL20）
Bifidobacterium lactis （CUL34）

＜割付＞
１：１になるようにコンピューター生成のランダムシークエンスを用いて、
センターで層別化して、ブロックサイズが変わるブロック割付
割付順序は独立した統計学者により生成され、
データベースが完成してロックされるまでは使用できなかった。
＜baseline＞
だいたい同じ

＜masking＞
被験者：〇
医療者：〇
outcome判定者：〇
解析者：〇
＜解析＞
FAS（ランダム化後、介入を受けていない人を除外）
サンプルサイズ計算：α=0.05, power=80%
追跡率98.7%

＜outcome＞
8週間以内のAAD
微生物製剤群　159/1487　（10.7%）
プラセボ群　153/1487　（10.3%）
RR = 1.04　（0.84 to 1.28）


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菌の量は、摂取する菌の量は十分だと思う。
ちなみに、ビオフェルミン錠だと1錠中1*10⁶～1*10⁹　くらい。

上記のシステマティックレビュー見ても
サンプルサイズがここまで大きいRCTは他にないのでインパクトは大きい？
高齢者だからとか、小児だからとか、対象によっても効果は変わるのかな？
上記のシステマティックレビューの有効性は少し割り引いて考えたほうがよいのかも知れない。　

あと、Streptococcus faecalisとかBacillus属、Clostridium属だと違う結果が出る可能性もある？
抗菌薬が処方されていたらビオフェルミンR、ラックビーR、ミヤBMとかにしてもらえるように
疑義照会をするのは正しい行動なのかもしれないと思った。

整腸剤（プロバイオティクス製剤）の違い

いわゆる整腸剤として使われるプロバイオティクス製剤の
それぞれに含まれる菌はどう異なるのか？が気になったので調べてみた。

google スプレッドシート　→　整腸剤菌種一覧


色々違っていて面白い。

意識していなかったけれど、
よく処方が来るラックビーとビオフェルミンは、菌の種類が違ったのね。
ビオフェルミン錠とビオフェルミン散もまったく別物じゃない。


あと、ラクトミンは
「Streptococcus faecalis、Streptococcus faecium、Lactobacillus acidophilus、またはLactobacillus bulgaricusの生菌菌体を集め、乾燥した後、殿粉、乳糖、白糖など適当な賦形剤またはそれらの混合物と混合したもの」
らしい　→　http://ja.wikipedia.org/wiki/ラクトミン
乾燥させてるってことは、生きてるの？死んでるの？
死んでるなら何で効くのかがよく分からないなぁ。


Bacillus属とClostridium属は芽胞形成するから抗菌薬にも強いでしょうか。
そういえば同僚が近所のDrに働きかけて、
ニューキノロンの場合はビオフェルミンRではなくて、ミヤBMになったことがあったな。


経口で取った菌はどのくらいがそのまま腸内に常在菌として定着するの？
生きていても、死んでいても効果は変わらない？
学生のころもう少しまじめに勉強しておけば良かったかな。。


いまいちよく分からないことが多いけれど、
抗菌薬に起因する下痢に対する文献もあったからまた読んでみようと思う。

下痢に整腸剤

下痢の患者さんに、整腸剤。

良く見かける処方だけど、
効果があるのかな？と疑問に思ったので調べてみた。



大人の下痢に対するプロバイオティクス（菌製剤）のコクランレビュー。

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Probiotics for treating acute infectious diarrhoea
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Nov 10;(11):CD003048.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21069673

P:感染性の急性下痢の人に対し
I：プロバイオティクス（菌製剤）は、
C：プラセボもしくは、無治療とくらべて
O：下痢を改善させるのか？

＜検索＞
CIDG SR、CENTRAL、MEDLINE、EMBASE
未発表データ等のためにプロバイオティクスの製薬会社へもコンタクトをとった
＜対象＞
感染性の急性下痢に対するRCT
抗菌薬による下痢、慢性の下痢は除外

＜Study selection ＞
SAとLDの2名が独立して行い、相違点はディスカッションにより合意を形成した。
不明な点は著者に対して連絡をとった。試験の重複もチェックした。
＜risk of bias＞
EMとCGの2名が、文献の情報を知らされずに独立して評価した。
不一致は、LDが解決した。
＜データの抽出＞
SA, BO, SP, SAの4名が独立して行った。
ITT
＜出版バイアス＞
ファンネルプロットで検討。大きな偏りなし。

＜outcome＞
下痢の継続期間　35試験4555人
MD　-24.76 時間（95%CI 15.9 to 33.6, I2=97%, p<0.00001)
4日以上続く下痢　29試験2853人
RR　0.41　（95%CI 0.32 to 0.53, I2=71%, p<0.00001）
介入2日後の排便回数　20試験2751人
MD　-0.80　（95%CI 0.45 to 1.14, I2=75%, p<0.00001）

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他にもいろいろサブグループ解析していたが省略。
整腸剤は下痢を改善する方向に働くようではあるみたい。
一つ一つの試験の大きさが小さかったり、異質性が高いのはしょうがないのかな。
感度分析でも異質性はあまり変わらない様子。



小児対象のも何件か見つけられたので見てみた。

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Aliment Pharmacol Ther. 2011 Nov;34(9):1079-87.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21899584

P：小児の入院患者に対し
I：LGG（ Lactobacillus rhamnosus GG）は、
C：プラセボや無治療と比較して
O：医療関連下痢（HAD：healthcare-associated diarrhoea）を改善させるのか？

＜検索＞
 MEDLINE, EMBASE, Health Source, Cochrane Library
＜対象＞
医療関連下痢へのLGGとプラセボ（もしくは無治療）を比較したRCT

＜Study selection ＞
2名が独立して行った。
1681→8→3
＜risk of bias＞
複数名が独立して評価した
ジャーナル、著者名等は隠蔽化されなかった。
＜データの抽出＞
複数名が独立して行った。
＜出版バイアス＞
ファンネルプロットで検討。

＜outcome＞
下痢（HAD）の発生　2試験823人
RR 0.37　（95%CI 0.23–0.59, P = 0.26, I² = 21%）、　NNT 12　（95%CI 8 - 21)




Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute diarrhoea in children.
Aliment Pharmacol Ther. 2007 Apr 15;25(8):871-81.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17402990


P：小児の急性下痢に対し
I：LGG（ Lactobacillus rhamnosus GG）は、
C：プラセボや無治療と比較して
O：下痢を改善させるのか？

＜検索＞
 MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Cochrane Library
＜対象＞
小児の急性下痢へのLGGとプラセボ（もしくは無治療）を比較したRCT

＜Study selection ＞
各著者が独立して行い、不一致は合意を形成した
＜risk of bias＞
複数名が独立して評価した
ジャーナル、著者名等は隠蔽化されなかった。
＜データの抽出＞
HSが行った。
＜出版バイアス＞
ファンネルプロットで検討。

＜outcome＞
下痢の期間　7試験876人
MD　−1.1 日　（95%CI −1.9 to −0.3,  P = 0.26, I² = 97.4%）

↓アップデート

Aliment Pharmacol Ther. 2013 Sep;38(5):467-76.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23841880
（全文は有料なので詳細不明）

＜outcome＞
下痢の期間　11試験2444人
 MD　-1.05 日　（95%CI -1.7 to -0.4）




J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 Oct;33 Suppl 2:S17-25.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11698781

P:急性下痢（抗菌薬によるものを除く）の小児に対し
I：プロバイオティクス（菌製剤）を服用させると
C：プラセボと比べて
O：下痢が改善するのか？

＜検索＞
MEDLINE,Cochrane Library
教科書や製薬会社の資料を手検索した。英語以外の文献も検索。
＜対象＞
小児の急性下痢に対するプラセボ対照のRCT
抗菌薬による下痢は除外

＜Study selection＞
2名が独立して行い、不一致は合意を形成した。
＜データ抽出＞
1名で抽出を行い、別の人がチェックした
＜risk of bias＞
jadadスケールを用いて2名が独立して評価、不一致は合意を形成した。
各研究は3~5の範囲で、2者の評価の差はkappaスコア0.78
＜出版バイアス＞
検討していない

＜outcome＞
3日以上の下痢の持続（8試験731人）
RR　0.43　(95%CI 0.34–0.53,  P=0.12)

下痢の期間（8試験773人）
MD　−18.2 時間　(95%CI −26.9 to −9.5, P=0.15) 　

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異質性が高いとか、サンプルサイズが小さいとかは同じだが、
全体的に下痢に良い効果があるような感じ。

もし下痢が収まるのが半日～2日早まるのなら、
安いし大きな副作用もないし、良いのではないか？と思う。
抗菌薬がたくさん出るよりは、怖くないかな。


一口にプロバイオティクスといっても色々な菌がいるようで、それぞれ効果はちがうのかな？

そもそも日常的に調剤している、
ビオフェルミンにしろミヤBMにしろ中の菌がどう違うか？を詳しく説明できるまでは知らないので、
これを機会にすこし勉強してみようかと思った。乳酸菌やら酪酸菌くらいなら分かるけど。

前立腺肥大にタダラフィル？その３

前立腺肥大に対するタダラフィルを調べていて、
Int J Urol. 2013 Feb;20(2):193-201.　で2.5mg/日と5mg/日の効果が、
そこまで大きく違わなかったような感じだったので、もう少し調べてみる。


http://clinicaltrials.gov/ct2/home
で検索したら、2.5mgでBPHへの効果を検討している試験は、
pubmedで探して見つけられた分は、Eli Lilly による臨床試験だった。

NCT00384930
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20163842

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19409693

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18722631
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19732051
↓１年追加追跡？
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21244606

NCT00861757
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22958078

（その１　でとりあげた試験）

NCT00855582
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21981682

NCT00783094
Low Urin Tract Symptoms. 2012;4:110–119.

ちゃんとMethodの部分だけじゃなく、
お尻の方も読んでどこの人が試験しているか、スポンサーはどこかも
読まなくてはいけないんだなぁと思った。

その２　のシステマティックレビューは一部試験が重複して統合されている？

ついでに気になったので、
この間教わったRevMan5.0の操作練習もかねて、結果をあわせてみた。
http://tech.cochrane.org/Revman

5mgの方が2.5mgより効果があるみたいだけど、差が大きいのかは私には判断がつかない。
常用量が5mgなのは、2.5mgだと改善が悪いということなのかな？
（5mg　vs　placebo は同じ試験の結果で、-1.82 [-2.42, -1.23]　（P = 0.36, I² = 7%) だった）

インタビューフォームには2.5mgの血中濃度の比較は載っていなかったので、
どのくらい体内の動態がちがうのかは分からない。


EDに対しても、PDE5阻害薬の低用量連日服用の試験が行われて、
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24119319

IEEF-EFスコアの改善がみられるようだから、
自費で買って連日飲むような人も出てくるのかな？


薬が効くとか効かないとかは、数字だけ見ても、考えても良く分からないな。。
そもそも論だと、うちの薬局に泌尿器の処方はほとんど来ないんだけど・・・